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Haben wir uns zu sicher gefühlt? – Einblicke in die Molekularbiologie des Coronavirus

Die große Virusfamilie der Coronaviridae (ugs. Coronaviren) ist der Menschheit schon einige Jahrzehnte lang bekannt und ist in die Gattungen der Alpha-, Beta, Gamma- und Delta-Coronaviren unterteilt. Der Name «Corona» (lat. Kranz, Krone) leitet sich dabei von den auf der Virushülle herausstehenden Fortsätzen ab, die dem Virus unter dem Elektronenmikroskop visuell eine Krone verleihen. Die ersten Coronaviren sind schon Mitte der 1960er Jahre beschrieben worden. Das derzeit verbreitete und CoViD-19 (engl. CoronaVirus Disease-2019) auslösende Coronavirus, das auf den Namen SARS-CoV-2 (engl. Severe Acute Respiratory Syndrom-CoronaVirus 2, dt. Schweres-akutes-Atemwegssyndrom-Coronavirus 2) hört, ist der Gattung der Beta-Coronaviren zuzuordnen. Es zeigt eine hohe genetische Verwandtschaft zu den bereits in der Öffentlichkeit bekannten Beta-Coronaviren SARS-CoV (Pandemie 2002/2003) und MERS-CoV (mehrere Epidemien ab 2012). Neben diesen drei Viren gibt es noch vier weitere Coronaviren, die für den Menschen schädlich sein können: HCoV-HKU1 und HCoV-OC43 (beides Beta-Coronaviren), sowie HCoV-NL63 und HCoV-229E (beides Alpha-Coronaviren). Diese Viren können, neben einfachen Erkältungssymptomen, auch eine Mittelohrentzündung, Bronchitis oder eine Lungenentzündung hervorrufen.

Genetische Veränderungen der SARS-Coronaviren und ihre Auswirkungen

Grundsätzlich sind Coronaviren sogenannte RNA-Viren, die anstelle von DNA eine einzelsträngige RNA als genetisches Material besitzen. Anhand von Genomsequenzanalysen lässt sich eine Ähnlichkeit ihres Genoms zu dem von Wirbeltieren ableiten, weshalb der Ursprung der Coronaviren in dieser biologischen Klasse vermutet wird. Aufgrund der hohen Sequenzähnlichkeit des Genoms von SARS-CoV-2 mit einem Fledermaus-SARS-Coronavirus BatCoV/RaTG13 (96.2 %) aus der Fledermausart «Java-Hufeisennase» wird diese als Ursprungswirt vermutet.[1] Ein Wirt ist dabei ein Organismus, der einen artfremden Gast, wie beispielsweise einen Virus, mit Ressourcen versorgt. Durch das «Überspringen» auf einen neuen bzw. weiteren Wirt kann sich das Genom des Virus im Wirt verändern, sodass eine neue Variante des Virus entsteht. Daher spricht man im Fall von SARS-CoV-2 von einem neuen Virus, wobei es in Wirklichkeit nur eine leicht veränderte Variante eines schon längst bekannten Virus ist. Aktuelle Forschungen zeigen tatsächlich eine große Ähnlichkeit von SARS-CoV-2 zu SARS-CoV aus den Jahren 2002/2003. SARS-CoV oder mittlerweile auch SARS-CoV-1 genannt, war das erste Coronavirus, das damals schwere akute Erkrankungen der Atemwege verursachte. Das klinische Bild von SARS entsprach einer atypischen Lungenentzündung, die viele infizierte Menschen nicht überlebten. Die Sterblichkeitsrate lag bei ungefähr 9 %. Ab Juli 2013 galt das Virus dann unter Kontrolle und war wenige Zeit später verschwunden. Dies lag unter anderem auch daran, dass die Ansteckungsgefahr mit diesem aggressiven Virus nur milde war. Hierzu sollte man beachten, dass besonders aggressive Viren anfangs häufig weniger infektiös sind. Die Ansteckungsgefahr ist dann zwar gering, aber die Sterblichkeitsrate ist hoch. Im Laufe der Zeit werden Viren durch Veränderungen im genetischen Material (Mutationen) in ihrer Wirkung typischerweise immer schwächer, gleichzeitig aber auch ansteckender. Das Virus und sein Wirt passen sich immer besser aneinander an, sodass die Aggressivität des Virus nachlässt. Am Beispiel der H1N1-Schweinegrippe ist dieses Phänomen gut zu verdeutlichen. Während in der ersten Welle im Sommer 2009 die ausgelösten Symptome sehr bedrohlich waren, glich die Schweinegrippe im Winter 2010/2011 eher einer typischen saisonalen Influenza.

Im Falle von SARS-CoV-1 rechneten Virologen damals schon mit einem weiteren Coronavirus, das vermutlich weniger aggressiv, dafür aber infektiöser sein könnte. Diese Vermutung sollte sich bewahrheiten und trifft ziemlich deutlich auf das derzeit kursierende SARS-CoV-2 zu. Nach momentanem Erkenntnisstand wird die Sterblichkeitsrate am Ende deutlich geringer sein als bei SARS-CoV-1, aber die Ansteckungsfähigkeit des Virus scheint viel höher zu sein. Diese Beobachtung passt sehr gut zu dem oben beschriebenen Phänomen und deutet bereits eine enge Verwandtschaft dieser beiden Viren an.[2]

Molekularbiologische Wirkungsweise von SARS-Coronaviren

SARS-CoV-2 ähnelt SARS-CoV-1 nicht nur in den auslösenden Symptomen einer Erkrankung, sondern auch in der molekularbiologischen Wirkungsweise. Die Virus-RNA enthält viele Informationen für verschiedene Virusproteine, die die Wirkungsweise des Virus charakterisieren. Zu diesen Proteinen gehören unter anderem das RNA-umgebende N-Protein, die drei Membranproteine S-Glykoprotein (S-Protein), M-Glykoprotein, E-Protein sowie das für Beta-Coronaviren spezifische HE-Protein. Das S-Protein stellt hierbei den essentiellen Faktor für die Funktion des Virus dar und ist somit besonders im Fokus der Wissenschaft. Es besitzt eine definiert gefaltete Baueinheit (Domäne), die sich an ein Rezeptorprotein auf der menschlichen Zelle, dem ACE2-Rezeptor, anlagert. Diese Rezeptoren befinden sich unter anderem vermehrt auf den Lungenzellen und regulieren den Blutdruck. Nach einer Anlagerung der S-Proteine an diese Rezeptoren werden die S-Proteine über spezifische Transmembranserinproteasen (TMPRSS) aktiviert und es folgt ein Eindringen des Virus in die Wirtszelle. Insgesamt führt dieser Prozess zu einer Abnahme der ACE2-Rezeptoren an den Lungenzellen. Infolgedessen kommt es in der Zelle über verschiedene Signalwege zu einer erhöhten Ausschüttung von Proteinen, die Entzündungen hervorrufen können. In Tierversuchen im Labor konnte schon im Jahr 2005 bestätigt werden, dass SARS-CoV-1 den ACE2-Rezeptor nutzt, um in die Zellen einzudringen. Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlte, waren gegen SARS-CoV-1 resistent und entwickelten keine SARS-Symptome.[3] Die Arbeitsgruppe um den Virologen Markus Hoffman aus Göttingen konnte in diesem Jahr zeigen, dass SARS-CoV-2 ebenfalls über den ACE2-Rezeptor in die Zellen gelangt.[4] Die genetischen Unterschiede zwischen SARS-CoV-1 SARS-CoV-2 liegen lediglich in dem Einfügen von vier kleinen DNA-Abschnitten im S-Protein.

Entwicklung von Therapiestrategien

Das S-Protein und die damit zusammenhängende Einschleusung des Virus in die Wirtszelle stellen das vielversprechendste Ziel für die Entwicklung von Medikamenten, Impfstoffen und Antikörpern dar. So sind beispielsweise Medikamente in der Entwicklung, die die TMPRSS hemmen oder Antikörper gegen das S-Protein bilden. In der Antikörperforschung konnte beispielsweise jüngst die Bindung eines Antikörpers an SARS-CoV-2, welcher im Jahr 2006 aus einem ehemals mit SARS-CoV-1 infizierten Patienten isoliert werden konnte, nachgewiesen werden.[5] Alle Befunde deuten insgesamt auf eine sehr enge Verwandtschaft von SARS-CoV-2 und SARS-CoV-1 hin.

Was passierte in den Jahren von 2003 bis heute?

Diese Erkenntnisse werfen die Frage auf, warum eigentlich in den letzten 16 Jahren zwischen SARS und CoViD-19 kein Impfstoff oder eine medikamentöse Therapie entwickelt wurde. Das nötige Wissen dazu war da und es wurde mit einem weiteren Ausbruch eines Coronavirus gerechnet. Die letzten Forschungen zu SARS-CoV-1 wurden 2013 eingestellt und es blieben ein paar Impfstoffkandidaten, die allerdings nicht hinreichend getestet wurden. Die SARS-Pandemie hatte sich damals zu schnell aufgelöst, sodass das Interesse an dieser Forschung schnell verflog. Forschungsgruppen wurden nicht mehr gefördert, so sehr sie sich auch um Investitionen bemühten. «Wir haben wirklich alles versucht, um Investoren zu gewinnen und Zuschüsse zu bekommen, damit wir unsere Arbeit in der Klinik fortsetzen konnten. Aber wir stießen einfach auf wenig Interesse», erzählte der US-Wissenschaftler Hotez dem US-Sender NBC als er und sein Team 2016 einen Impfstoffkandidaten an Menschen testen wollten.[6] Es gab also reichlich Gelegenheit Impfstoffe und Therapien zu entwickeln, um die jetzige Corona-Krise in diesem Ausmaß zu verhindern.

Haben wir uns zu sicher gefühlt und geglaubt, dass wir in unserer hochmodernen und entwickelten Gesellschaft eine solche Krise nicht erleben werden, oder waren es ausschließlich wirtschaftspolitische Entscheidungen, die einen Forschungsstopp veranlassten?


Quellen:

[1] Yu H et al. (2020) Genomic analysis of a 2019-nCoV strain in the first COVID-19 patient found in Hangzhou, Zhejiang, China. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2020 Mar 15. doi: 10.3760/cma.j.cn112150-20200217-00128. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171191

[2] Borger, Pieter. (2020). A SARS-like Coronavirus was Expected, but nothing was done to be Prepared. 10.34297/AJBSR.2020.08.001312.
https://biomedgrid.com/pdf/AJBSR.MS.ID.001312.pdf

[3] Kuba K et al. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nature Medicine 11, 875-879. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16007097

[4] Hoffmann M et al. (2020) SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 2020 Mar 4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32142651 

[5] Yuan M et al. (2020) A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science, 2020 Apr 3. doi: 10.1126/science.abb7269. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/02/science.abb7269

[6] https://www.de24.news/2020/03/wissenschaftler-standen-vor-jahren-einem-coronavirus-impfstoff-nahe-dann-trocknete-das-geld-aus.html, aufgerufen am 04.05.2020

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